مجالات التخصص

فيروسات الورم الحليمي (PVs) هي عوامل مسببة للعديد من الأورام الحميدة والخبيثة في الجلد والغشاء المخاطي. تشمل الثآليل الحميدة الثآليل الشائعة ، الأخمصية ، الشرجية ، التناسلية ، والثآليل التنفسية (أو الورم الحليمي). تشمل الأورام الخبيثة السرطانات الشرجية التناسلية ، مثل سرطانات القضيب والشرج وعنق الرحم والأورام السرطانية الغدية ، ونسبة متزايدة من سرطانات الفم والبلعوم ، وبعض الأورام الخبيثة الجلدية غير الميلانينية.

ينصب تركيز البحث في مختبري على الدورات التكرارية المعتمدة على التمايز في الخلايا الكهروضوئية (الشكل 1) والآليات التي يمكن من خلالها تعطيل الدورات التكاثرية والتقدم إلى الأورام الخبيثة. تركز مجموعتنا بشكل أساسي على فيروسات الورم الحليمي البشري (HPVs) ، لكننا ندرس أيضًا فيروسات الورم الحليمي الريسوسي والفأر كنظم نموذجية. لدعم تكاثر الفيروس في المختبر ، نستخدم نظام زراعة الأنسجة العضوية (الطوافة) لزراعة الظهارة المتمايزة.

نحن مهتمون على وجه التحديد بثلاثة مجالات بحثية تتعلق بعدوى فيروس الورم الحليمي البشري والسرطان: (2) التحقيق في الخصائص الجزيئية للتفاعل الفيروسي مع الخلايا الكيراتينية المضيفة مما يؤدي إلى امتصاص الفيروس (الشكل XNUMX) ؛ (XNUMX) تحديد الخطوة (الخطوات) للعدوى الفيروسية التي يظهر فيها نطاق العائل والأنسجة المدارية ويسمح أو يرفض إنشاء الثبات الفيروسي ؛ (XNUMX) تحديد الآليات التي يتم من خلالها تنظيم التعبير عن البروتين الورمي لفيروس الورم الحليمي البشري ، في محاولة لفهم البيولوجيا الظهارية وتطور السرطان بشكل أفضل.

الشكل.

الشكل 1. تتطلب الدورة التكاثرية الكاملة لفيروس الورم الحليمي تقسيم الظهارة الطبقية وتمييزها. الخطوات الخمس الأساسية للعدوى بالفيروس كما هو موضح مرقمة: 1-مرفق ، 2-إدخال ، 3-تكرار الجينوم ، 4-تجميع ، 5-إطلاق. نظرًا لاعتماد النسخ المتماثل الكهروضوئي على التمايز الظهاري ، يحدث تكرار الجينوم الفيروسي (الخطوة 3) في ثلاث مراحل متميزة (الخطوات 3i ، ii ، ii). وتشمل هذه: (3i) إنشاء الجينوم ، حيث يتم نسخ الجينوم الفيروسي الوارد إلى 10-50 نسخة لكل نواة ؛ (3) الصيانة ، حيث يتم نسخ الجينومات الفيروسية باستخدام الحمض النووي الخلوي وتقسيمها إلى خلايا ابنة بوساطة ارتباط E2 بالكروموسومات الانقسامية ؛ و (3) التضخيم في طبقات الخلايا العلوية فوق الأنف استعدادًا لتجميع فيريونات النسل. يتم فصل هذه المراحل الثلاث من تكرار vDNA ، وكذلك التعبير الجيني المبكر والمتأخر للفيروس ، مؤقتًا ومكانيًا في الظهارة المصابة بشكل منتج (معدلة من Young et al. 2019). تم إنشاء الصورة باستخدام BioRender.

الشكل.

الشكل 2. نموذج مقترح للتفاعلات خارج الخلية لفيروس الورم الحليمي البشري في بيئة مجهرية ديناميكية مجروحة حيث ترتبط الفيروسات بـ DCCs. (أ). العمليات الطبيعية التي تحدث في حالة عدم وجود فيروس الورم الحليمي البشري. تتلامس الحواف القاعدية للخلايا الظهارية مع ECM المكونة من الكولاجين والإيلاستين والفيبرونيكتين واللامينين. يتفاعل LN332 مع Sdc1 و CD151 tetraspanin و a6b4 intel على الخلية القاعدية لتوفير مرساة الخلية للغشاء القاعدي / ECM ، المسمى hemidesmosome. (1) محولات البروتين ، مثل الفورين ، تقوم بتنشيط MMPs و ADAM sheddases (4) ، والتي تحفز إطلاق أو "التخلص" من GFs المرتبطة بالغشاء والبروتينات الخارجية لـ HSPG ، بما في ذلك Sdc332 و Sdc2 (الأسهم المنقطة. ) تعمل HSPG في غشاء البلازما و ECM كمستودعات محلية لـ GFs القابلة للذوبان والجزيئات النشطة بيولوجيًا الأخرى. (2) يتم تحرير المجمعات القابلة للذوبان التي تحتوي على GFs و HSPGs بواسطة heparanases والمعالجة المحللة للبروتين لـ LN151. (v.) مجمعات GF القابلة للذوبان ترتبط بـ GFRs وتنشيط شلالات الإشارات داخل الخلايا. تعمل إشارات Src بوساطة EGFR على تنشيط A8t للانتقال إلى سطح غشاء البلازما. ينظم A1t و CD2 الالتقام الخلوي EGFR. الخلايا. بفضل تفاعل جسيم فيروس الورم الحليمي البشري مع HS ، KLK2019 يشق LXNUMX ، يعالج furin LXNUMX ويعزز إطلاق HSPG- و GF المرتبط بـ HSPG و GF. هذه الوظائف تعزز زخرفة HPV مع HS و GFs (XNUMX) والإشارة ، ل يؤدي إلى تفاعل الفيروس مع مجمع المستقبلات (v). (XNUMX) قد ترتبط فيروسات فيروس الورم الحليمي البشري بمجمعات HS-GF القابلة للذوبان في الجرح وقد تصل أيضًا في الجسم الحي إلى بيئة الجرح مع القدرة على تحفيز الإشارة لتعبئة مجمع المستقبلات. تم إنشاء الصورة باستخدام BioRender. من Ozbun XNUMX.

يرجى زيارة الصفحة الرئيسية لمختبر OZBUN لمزيد من المعلومات أو إذا كنت مهتمًا بفرص ما بعد الدكتوراه

إنجازات وجوائز

محاكاة الصوم

براءة الاختراع الأمريكية رقم 6,110,663: طرق الكشف والمعايرة وتحديد القابلية للإصابة بفيروس الورم الحليمي.

رقم براءة الاختراع الأمريكية: 7,285,386: RhPV كنموذج للسرطانات التي يسببها فيروس الورم الحليمي البشري. 

براءة الاختراع الأمريكية رقم 11,045,519،XNUMX،XNUMX: تركيبات بولي ببتيد الغنية بأرجيني وطرق استخدامها

المنشورات الرئيسية

Ozbun MA و SK Campos ، الطريق الطويل والمتعرج: دخول فيروس الورم الحليمي البشري والاتجار تحت الخلوي. الرأي الحالي في علم الفيروسات ، 2021 50: 76-86 ، https://doi.org/10.1016/j.coviro.2021.07.010.

Yilmaz E ، Ozbun MA ، Gan GN.  التوقيع الجزيئي والمناعي لسرطان الخلايا الحرشفية في تجويف الفم إيجابي فيروس الورم الحليمي البشري.  Oncol عن طريق الفم. 2021 25 يناير: 105175. دوى: 10.1016 / j.oraloncology.2020.105175. عبر الإنترنت قبل الطباعة. PMID: 33509683 

Luna AJ و Sterk RT و Griego-Fisher AM و Chung JY و Berggren KL و Bondu V و Barraza-Flores P و Cowan AT و Gan GN و Yilmaz E و Cho H و Kim JH و Hewitt SM و Bauman JE و Ozbun MA.  تعد إشارات MEK / ERK منظمًا مهمًا لتعبير الجين الورمي لفيروس الورم الحليمي البشري عالي الخطورة الذي يكشف عن أهداف علاجية للأورام التي يسببها فيروس الورم الحليمي البشري.  بلوس باثوج. 2021 22 يناير ؛ 17 (1): e1009216. دوى: 10.1371 / journal.ppat.1009216. eCollection 2021 يناير ، PMID: 33481911  

Ozbun MA ، Bondu V ، Patterson NA ، Sterk RT ، Waxman AG ، Bennett EC ، McKee R ، Sharma A ، Yarwood J ، Rogers M ، Eichenbaum G.   العيار المعدية لفيروسات الورم الحليمي البشري (HPVs) في آفات المريض ، الاعتبارات المنهجية في تقييم العدوى بفيروس الورم الحليمي البشري وآثارها على فعالية المطهرات عالية المستوى.  EBioMedicine. 2021 يناير ؛ 63: 103165. دوى: 10.1016 / j.ebiom.2020.103165. Epub 2021 يناير 7 ، PMID: 33422988 .

يونغ ، جي إم ، زين العابدين ، A. ، جوميز مارتينيز ، RA ، أوزبون ، ماساتشوستس 2019. التقاطعات المعروفة والمحتملة لحالات Rab-GTPases في حالات عدوى فيروس الورم الحليمي البشري. الجبهة الخلية ديف بيول 7: 139. دوى: 10.3389 / fcell.2019.00139  https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2019.00139/full

Berggren KL، Restrepo Cruz S، Hixon MD، Cowan AT، Keysar SB، Craig S، ​​James J، Barry M، Ozbun MA، Jimeno A، McCance DJ، Beswick EJ، Gan GN.  يتوسط تثبيط MAPKAPK2 (MK2) إنتاج السيتوكين الالتهابي الناجم عن الإشعاع ونمو الورم في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة.  الجين الورمي  . 2019 نوفمبر ؛ 38 (48): 7329-7341. دوى: 10.1038 / s41388-019-0945-9. Epub 2019 أغسطس 15 ، PMID: 31417185

Ozbun MA 2019. الأحداث خارج الخلية التي تؤثر على عدوى فيروس الورم الحليمي البشري: الجرح الظهاري لإشارات الخلية المتضمنة في دخول الفيروس. Res فيروس الورم الحليمي. 7: 188-192. https://doi.org/10.1016/j.pvr.2019.04.009

Muñoz JP، Carrillo-Beltrán D.، Aedo-Aguilera V.، Calaf GM، León O.، Maldonado E.، Tapia JC، Boccardo E.، Ozbun MA، Aguayo F. 2018. التعرض للتبغ يعزز فيروس الورم الحليمي البشري 16 التعبير عن الجينات الورمية عبر مسار إشارات EGFR / PI3K / Akt / c-Jun في خلايا سرطان عنق الرحم. ميكروبيول أمامي. 9: 3022.

براند T. ، S. Hartmann ، N. Bhola ، H. Li ، Yan Zang ، R. O'Keefe ، M. Ranall ، S. Bandyopadhyay ، M. Soucheray ، N. Krogan ، C. Kemp ، U. Duvvuri ، T . LaVallee، D. Johnson، M. Ozbun، J. Bauman، and J. Grandis. 2018. يتوسط إشارات الحديث المتبادل بين HER3 و HPV16 E6 و E7 مقاومة مثبطات PI3K في سرطان الرأس والعنق. أبحاث السرطان ، 78 (9): 2383-2395.

Staquicini DI، Rangel R، Guzman-Rojas L، Staquicini FI، Dobroff AS، Tarleton CA، Ozbun MA، Kolonin MG، Gelovani JG، Marchiò S، Sidman RL، Hajjar KA، Arap W، Pasqualini R. 2017. الاستهداف داخل الخلايا للمرفق في A2 يمنع التصاق الخلايا السرطانية ، والهجرة ، والتطعيم في الجسم الحي. ممثل العلوم .7 (1): 4243. بميد: 28652618

كليونسكي دي جي وآخرون. 2016 إرشادات لاستخدام وتفسير المقايسات لرصد الالتهام الذاتي (الطبعة الثالثة). الالتهام الذاتي 3 (12): 1-1.

Surviladze ، Z. ، RT Sterk و MA Ozbun. 2015. تفاعل 16 جسيمًا من فيروس الورم الحليمي البشري من النوع 1 مع كبريتات الهيباران وجزيئات سينديكان -96 في مصفوفة الخلايا الكيراتينية خارج الخلية يلعب دورًا نشطًا في الإصابة. ياء الجنرال فيرول. أغسطس ؛ 8 (2232): 41-XNUMX.

Ozbun، MA and Patterson، NA 2014. استخدام ثقافات الأنسجة الطلائية العضوية (الطوافة) للتخليق الحيوي وعزل فيروسات الورم الحليمي البشري المعدية. بالعملة. بروتوك. ميكروبيول. 34: ب: 14 ب -3: 14 ب -3.1-14-3.18 ب -XNUMX. 

Wei و L. و Griego و AM و Chu و M. و MA Ozbun. 2014. يؤدي التعرض للتبغ إلى زيادة تعبير الجين الورمي E6 و E7 ، وتلف الحمض النووي ومعدلات الطفرات في الخلايا التي تحافظ على جينومات فيروس الورم الحليمي البشري الوراثي 16 ، نُشر قبل الطباعة المسرطنة ، 35 (10): 2373-81.

Tyler M. ، Tumban E. ، Dziduszko A. ، Ozbun MA ، Peabody DS ، B. Chackerian. 2014. التحصين باستخدام حاتمة إجماعية من فيروس الورم الحليمي البشري L2 يستحث الأجسام المضادة التي تعمل على تحييد اللقاح على نطاق واسع. 23 يوليو ؛ 32 (34): 4267-74.

Dziduszko، A. and MA Ozbun. 2013. Annexin A2 و S100A10 ينظمان دخول فيروس الورم الحليمي البشري من النوع 16 والاتجار داخل الخلايا في الخلايا الكيراتينية البشرية ، J. Virol.، 87 (13): 7502-7515.

Surviladze ، Z. ، RT Sterk ، SA De Haro ، و MA Ozbun. 2013. الدخول الخلوي لفيروس الورم الحليمي البشري من النوع 16 ينطوي على تنشيط مسار PI3K / Akt / mTOR وتثبيط الالتهام الذاتي. جي فيرول ، 87: 2508-2517.

Surviladze Z و Dziduszko A و MA Ozbun. 2012. الأدوار الأساسية للبروتيوغليكان المسلفن بالهيباران المرتبط بالفيريون القابل للذوبان وعوامل النمو في التهابات فيروس الورم الحليمي البشري. بلوس باثوج. فبراير ؛ 8 (2): e1002519. Epub 2012 9 فبراير.

كامبوس إس كيه ، وتشابمان جا ، وديمير إم جي ، وبرونيمان إم بي ، وما أوزبون. 2012. التأثيرات المعاكسة للباسيتراسين على عدوى فيروس الورم الحليمي البشري من النوع 16: تعزيز الارتباط والدخول وتثبيط اختراق الجسيم. ياء فيرول. أبريل ؛ 86 (8): 4169-81. Epub 2012 15 فبراير.

بيرجانت ماروسيك ، إم ، أوزبون ، إم إيه ، كامبوس ، إس كيه ، مايرز ، إم بي ، إل بانكس. 2012. فيروس الورم الحليمي البشري L2 يسهل الهروب الفيروسي من الجسيمات الداخلية المتأخرة عن طريق فرز Nexin 17. حركة المرور ، 13 (3): 455-67.

H. Song، P. Moseley، SL Lowe، and MA Ozbun. 2010. بروتين الصدمة الحرارية 70 المحرض يعزز تكرار الجينوم الفيروسي HPV31 وإنتاج الفيريون خلال دورة الحياة المعتمدة على التمايز في الخلايا الكيراتينية البشرية. دقة الفيروس. يناير ؛ 147 (1): 113-22. Epub 2009 5 نوفمبر.

وي ، إل ، بي غرافيت ، إتش سونغ ، إيه مالدونادو ، إم إيه أوزبون. 2009. أكسيد النيتريك يستحث النسخ الفيروسي المبكر بالتزامن مع زيادة تلف الحمض النووي ومعدلات الطفرات في الخلايا المصابة بفيروس الورم الحليمي البشري. الدقة السرطان. 69: 4878-4884.

كامبوس ، SK و MA Ozbun. 2009. اثنان من بقايا السيستين المحفوظة بدرجة عالية في فيروس الورم الحليمي البشري من النوع 16 L2 يشكلان رابطة ثنائي كبريتيد داخل الجزيئات وهما حاسمان للعدوى في الخلايا الكيراتينية البشرية. بلوس واحد 4 (2): e4463. دوى: 10.1371 / journal.pone.0004463

تومايك ، ف ، د. جارديول ، ب. ماسيمي ، إم أوزبون ، إم مايرز ، ول. بانكس. 2009. تستخدم فيروسات ورم الإنسان والرئيسيات ربط PDZ كآلية محفوظة تطوريًا لاستهداف منظمات قطبية الخلية. الجين الورمي 28 (1): 1-8.

JL Smith و DS Lidke و MA Ozbun. 2008. الفيروبوديا المنشط بالفيروس يعزز امتصاص فيروس الورم الحليمي البشري من النوع 31 من المصفوفة خارج الخلية. علم الفيروسات 381: 16-21. ** غلاف فني لإصدار المجلة.

جيه إل سميث ، إس كيه كامبوس ، إيه واندينجر-نيس ، وأوزبون. 2008. دخول المعدي المعتمد على Caveolin-1 لفيروس الورم الحليمي البشري من النوع 31 في الخلايا الكيراتينية البشرية ينتقل إلى المسار الداخلي لفك الطلاء المعتمد على الأس الهيدروجيني. J.Virology، 82: 9505-9512.

JL Smith و SK Campos و MA Ozbun. 2007. فيروس الورم الحليمي البشري من النوع 31 يستخدم ممر دخول كافولين 1 ودينامين 2 بوساطة لعدوى الخلايا الكيراتينية البشرية. J.Virology، 81: 9922-9931.

Ozbun و MA و SK Campos و JL Smith. 2007. الأحداث المبكرة لعدوى فيروس الورم الحليمي البشري: الآثار المترتبة على تنظيم مدار الخلية ونطاق المضيف ، في استراتيجيات جديدة لتنظيم وتحول الجينات لفيروس الورم الحليمي البشري ، ب. .

Y. Wu، SK Campos، GP Lopez، MA Ozbun، LA Sklar، T. Buranda، 2007. تطوير حبات معايرة النقاط الكمية والمقايسات الحيوية الكمية متعددة الألوان في قياس التدفق الخلوي والفحص المجهري ، الشرج. بيوتشيم. 364 (2): 180-92.

AF Deyrieux و G. Rosas-Acosta و MA Ozbun و Van G. Wilson. 2007. ديناميات Sumoylation أثناء تمايز الخلايا الكيراتينية ، J. Cell Sci. 120: 125-36.

NA Patterson ، JL Smith ، MA Ozbun. 2005. عدوى فيروس الورم الحليمي البشري من النوع 31 ب للخلايا الكيراتينية البشرية لا تتطلب كبريتات الهيباران. جى علم الفيروسات ، 79: 6838-6847.

لامبرت بي إف ، إم إيه أوزبون ، إيه كولينز ، إس هولمغرين ، دي لي ، وتي ناكاهارا. 2005. استخدام خط خلوي خالدة لدراسة دورة حياة فيروس الورم الحليمي البشري في مزارع "الطوافة" العضوية. طرق Mol Med. 119: 141-55.

إس سي هولمغرين ، إن إيه باترسون ، إم إيه أوزبون ، بي إف لامبرت. 2005. يسهم بروتين القفيصة الصغرى ، L2 ، في خطوات متعددة في دورة حياة الفيروس الحليمي. جى علم الفيروسات ، 79: 3938-3948.

JH Lee و SMP Yi و ME Anderson و KL Berger و MJ Welsh و AJ Klingelhutz و MA Ozbun. 2004. انتشار فيروس الورم الحليمي البشري المعدي من النوع 16 باستخدام Adenovirus وآلية Cre / LoxP. بروك. ناتل. أكاد. علوم ، 101: 2094-2099.

Ozbun، MA 2002. عدوى فيروس الورم الحليمي البشري من النوع 31b للخلايا الكيراتينية البشرية وبداية النسخ المبكر ، J. Virol ، 76: 11291-11300.

Ozbun، MA 2002. فيروس الورم الحليمي البشري المعدي من النوع 31b: تنقية وإصابة خط خلية كيراتينية بشرية خالدة ، J. Gen. Virol ، 83: 2753-2763.

ستيل ، BK ، C.Meyers ، و MA Ozbun. 2002. التعبير المتغير لبعض جينات "التدبير المنزلي" أثناء تمايز الخلايا الكيراتينية البشرية ، الشرج. Biochem. ، 307: 341-347.