يدرس مختبر Brigman كيف تؤدي إهانة النمو العصبي والأمراض العصبية والنفسية إلى تغيرات سلوكية غير قادرة على التكيف تقلل من جودة الحياة بهدف إنقاذ هذه النواقص وتحسين النتائج.
تقليديًا، تستخدم الدراسات على القوارض سلوكيات تركز على نقاط قوتها (الحفر، الشم، التوجيه). ورغم أن هذه المناهج قد أسفرت عن كم هائل من البيانات، إلا أنها تختلف اختلافًا كبيرًا عن كيفية قياسنا للوظائف الإدراكية لدى البشر. يتمثل أحد الأهداف الرئيسية للمختبر في تطوير وتوثيق فحوصات جديدة لدراسة النتائج السلوكية التي يمكن مقارنتها بشكل مباشر بالبيانات السريرية. منذ عام ٢٠٠١، عملتُ على تطوير وتحسين مهام تستخدم تقنيات الشاشات اللمسية لفحص سلوكيات التعلم والذاكرة والتحكم التنفيذي. ساهم هذا العمل في ترسيخ فائدة الفأر في أبحاث الوظائف التنفيذية، وأدى إلى اعتماد أوسع لنماذج الشاشات اللمسية الإجرائية للفحص عالي الإنتاجية. على مدى السنوات العشر الماضية، دمج مختبري التسجيل الحيوي لنشاط الخلايا العصبية القشرية والجهود الموضعية أثناء هذه المهام في الجسم الحي ، وذلك لمساعدتنا على فهم أفضل لكيفية توسط مناطق الدماغ المختلفة في سلوكيات محددة. ومؤخرًا، شاركنا في دراسة متعددة الجامعات لمقارنة النشاط العصبي المرتبط بسلوكيات محددة لدى كل من القوارض والبشر لاختبار جدوى بيانات سلوك القوارض في تطوير الأهداف العلاجية.
يُعدّ تأثير الكحول على وظائف القشرة الدماغية وعمليات التحكم التنفيذي التي تقوم عليها مسألة بالغة الأهمية، إذ يُمكن أن يؤدي فقدان هذه العمليات الأساسية إلى تدهور كبير في جودة الحياة. ورغم توثيق تأثير التعرض للكحول خلال مراحل النمو أو البلوغ على المهام المكانية، وبدرجة أقل على المهام السلوكية، إلا أن الدراسات التي استخدمت قياسًا مباشرًا لوظائف الخلايا العصبية لتحليل التغيرات على مستوى الدوائر العصبية بعد التعرض للكحول قليلة. وباستخدام تقنيات التسجيل الحيوي ، وجد مختبر بريغمان أن حتى التعرض المعتدل للكحول قبل الولادة كافٍ لإضعاف المرونة السلوكية وتغيير نشاط الخلايا العصبية في القشرة الدماغية وتجنيدها. إضافةً إلى ذلك، يُؤدي التعرض للكحول قبل الولادة إلى خلل في التنسيق بين القشرة الدماغية والجسم المخطط، وهو أمر ضروري للمرونة السلوكية. وقد أظهرنا مؤخرًا أن التعرض للكحول قبل الولادة يُغير أيضًا سلوك العودة إلى تعاطي الكحول والتمييز البصري المكاني لدى الأفراد الذين يمتنعون عن تعاطي الكحول حتى بداية مرحلة البلوغ. ومن المثير للاهتمام، أننا أظهرنا أيضًا أن بيئة الحياة المبكرة يُمكن أن تُغير النتائج بشكل كبير في هذه النماذج.
يمكن أن يؤدي فقدان أنواع فرعية محددة من مستقبلات NMDA في القشرة الدماغية والحصين والجسم المخطط إلى تغيير كل من التعلم واللدونة المشبكية. استنادًا إلى دراسات أساسية أُجريت في مختبر هولمز، بحث مختبري دور مستقبلات NMDA التي تحتوي على GluN2A وGluN2B باستخدام نماذج حذف الجينات المشروطة والشاملة للدماغ الأمامي، بالإضافة إلى التعطيل الدوائي. وقد أظهرنا أن فقدان GluN2A على مستوى الدماغ يُضعف التعلم البسيط والمرونة في مهمة تغيير المجموعة. علاوة على ذلك، أظهرنا أن فقدان GluN2B في القشرة الدماغية والحصين لا يؤثر على تعلم التمييز، ولكنه يُضعف القدرة على تعلم القواعد المناسبة وتطبيقها على المشكلات الجديدة. وقد جمعت دراسات أحدث بين فئران معدلة وراثيًا بحذف جين GluN2B والتسجيل الحيوي أثناء السلوك لإظهار أن فقدان هذه الوحدة الفرعية يُغير نشاط كل من القشرة الدماغية والجسم المخطط، وكيفية تواصل هذه المناطق. بالنظر إلى النتائج التي تشير إلى أن الإصابات التنموية مثل التعرض للكحول قبل الولادة تغير التعبير عن وحدات NMDAR الفرعية، فإننا نقوم حاليًا بالتحقيق فيما إذا كان هذا التعبير قد يساهم في التعلم والتحول الفعالين.
يُعدّ ضعف الوظائف التنفيذية سمة شائعة في العديد من الاضطرابات النفسية العصبية. في الواقع، قد يكون للعجز المعرفي تأثير سلبي أكبر على جودة حياة مرضى الفصام من تأثير الأعراض السلبية أو الإيجابية. وقد أظهرت النماذج ما قبل السريرية للفصام كيف يؤدي فقدان أنظمة محددة إلى ضعف سلوكي في المهام الانتقالية. سابقًا، أوضحتُ أن فقدان وظيفة GABAergic في الدماغ الأمامي كان كافيًا لتغيير الانتباه وإضعاف التعلم العكسي، بينما أدى تناول الفينسيكليدين المزمن إلى تغيير مقاييس الاستقصاء الاجتماعي، لكنه لم يؤثر على التعلم والتعلم العكسي. ومؤخرًا، أظهر مختبر بريغمان، بالتعاون مع مختبر ميليوس في جامعة نيو مكسيكو، أن تثبيط circHomer1a ، وهو circRNA غني بالخلايا العصبية ويُعبّر عنه في القشرة الأمامية، كان كافيًا لإضعاف التعلم العكسي في مهمة التمييز البصري على شاشة اللمس. ومن الجدير بالذكر أن مختبر ميليوس أظهر أيضاً انخفاضاً ملحوظاً في مستوى circHomer1a في عينات أنسجة قشرة الفص الجبهي بعد الوفاة لدى مرضى الفصام والاضطراب ثنائي القطب. وتجري حالياً دراسات تعاونية للتحقق من آليات تأثير التغيرات في الحمض النووي الريبوزي الميكروي الدائري على السلوك.