الهدف المحدد 1: إنشاء حساسية نفسية لاستكشاف / استغلال صنع القرار في مرضى إصابات الدماغ الرضحية. من المفترض أن مرضى الإصابات الدماغية الرضية الذين يعانون من الاندفاع سيظهرون استجابات استكشافية مفرطة ، وسيظهر المرضى الذين يعانون من الإكراه استجابات استكشافية بشكل مفرط ، بالنسبة لنماذج عملية اتخاذ القرار ماركوف (MDP).
الهدف المحدد 2: توضيح الأمراض العصبية الكامنة وراء الاستكشاف / الاستغلال الخاطئ لصنع القرار في إصابات الدماغ الرضية. من المفترض أن تتقارب بيانات s و FMRI للإشارة إلى أن أمراض الأعصاب AMY-VS-PFC تكمن وراء اتخاذ القرارات غير القادرة على التكيف المرتبطة بالأعراض العصبية والنفسية في إصابات الدماغ الرضية.
الهدف المحدد 3: إنشاء نماذج لدعم تصميم بروتوكول تحفيز الدماغ العقلاني. سيتم استخدام البيانات من Aim 2 لتقييد النماذج الحسابية لتطوير بروتوكولات التحفيز الحالي المباشر عبر الجمجمة (HD-tDCS) عالية التعريف لزيادة التدفق الحالي إلى الأهداف التشريحية. سيتم بعد ذلك تقييم البروتوكول المُحسَّن كطريقة لتعديل استكشاف / استغلال اتخاذ القرار في الضوابط الصحية ومرضى إصابات الدماغ الرضية في المشروع المستقبلي التابع لـ CBRR.
الهدف المحدد 1: هل حدوث انتشار إزالة الاستقطاب القشري (CSD) أو أنواع معينة من CSD مرتبط بتفاقم النتائج العصبية أو الشعاعية بعد إصابة الدماغ الحادة؟
الهدف المحدد 2: هل يمكن اكتشاف CSD باستخدام تقنيات غير جراحية أو طفيفة التوغل؟
الهدف المحدد 3: ما هو تأثير المتغيرات النظامية والمحلية الأخرى على حدوث ونوع CSD؟
الهدف المحدد 4: ما هي الطريقة الأكثر دقة لتعريف CSD وتسجيل نقاطه؟
الفرضية: Sقبل إزالة الاستقطاب (SD) هي آلية أساسية أساسية للسلوك الحاد وفترة الضعف التي تتبع الارتجاج.
الهدف المحدد 1: اختبار الفرضية القائلة بأن انتشار نزع الاستقطاب (SD) يساهم في السلوك الحاد بعد الضربة. تعتبر ارتجاجات المراهقين مصدر قلق خطير وتشوش عليها الدماغ النامي. غالبًا ما يتم وصف الارتجاجات (أو إصابات الدماغ الرضحية الخفيفة) بالأعراض الحادة للخلل الوظيفي العصبي التي تشمل الصداع والدوار والغثيان والارتباك و / أو العجز الإدراكي ولكنها لا تتطلب فقدان الوعي. تستند الدلائل الإرشادية الحالية لتشخيص وشفاء الارتجاج إلى هذه الأعراض العابرة. عادةً ما تختفي الأعراض في غضون ساعات أو أيام قليلة ، ولكن حوالي 20-30٪ من الأفراد يعانون من أعراض يمكن أن تستمر لأسابيع أو شهور. عادة ما يستغرق المراهقون وقتًا أطول للتعافي. ومع ذلك ، فإن الآليات الأساسية للأعراض الحادة وضعف الضربة الثانية غير مفهومة بشكل جيد. هذه فجوة حرجة يجب سدها لأن هناك نقصًا واضحًا في العلاجات الفعالة لارتجاج المخ أثناء المرحلة الحادة لتعزيز تعافي الدماغ وإصلاحه.
الهدف المحدد 2: اختبار الفرضية القائلة بأن مرحلة الإصابة الحادة مرتبطة بفترة التعرض لضربة ثانية. ارتبطت الارتجاجات المتكررة بالتغيرات السلوكية المستمرة ، والعجز الإدراكي الحاد ، وتم ربطها بأمراض الدماغ المرتبطة باعتلال الدماغ الرضحي المزمن (CTE). غالبًا ما تكون أعراض ما بعد الإصابة أسوأ وتستمر لفترة أطول لدى الأفراد الذين لديهم تاريخ سابق من الإصابة بارتجاج في المخ. لطالما ارتبطت التغيرات في تدفق الدم الدماغي (CBF) والخلل الأيضي بالارتجاج. يُفترض سريريًا أن هذه الفترة من خلل CBF المعطل والخلل الأيضي مرتبطة بزيادة التعرض لضربة ثانية.
الهدف طويل المدى: المساعدة في تطوير استراتيجيات وعلاجات لتحسين تعافي الدماغ بعد إصابات الدماغ الخفيفة. الهدف هو تحديد الآلية (الآليات) الكامنة وراء الخلل الوظيفي العصبي وفترة الضعف التي تعقب الإصابة في الفئران المراهقين. قدمنا نحن وآخرون مؤخرًا دليلًا أوليًا مثيرًا على أن موجات الانتشار البطيء الكبيرة من إزالة الاستقطاب القشرية تبدأ بإصابة جمجمة مغلقة وتكون مسؤولة عن انخفاض مطول في التهاب الكبد الوبائي (~ 90 دقيقة). دور SDs في الأعراض الشبيهة بالارتجاج والتعرض لضربة ثانية غير معروف حاليًا. الأساس المنطقي للدراسات المقترحة هو أن المعرفة المكتسبة هنا ستوفر أساسًا لمقاربات جديدة لاستهداف النتائج المعروفة لـ SDs لتعزيز تعافي الدماغ والحد من العواقب طويلة المدى للارتجاجات التي تكون شائعة جدًا وغالبًا ما تكون نوعًا شديدًا من إصابات الدماغ. .
نموذج الفئران للتحفيز العصبي المستجيب للصرع
الهدف المحدد 1: سأحدد ما إذا كان تحفيز مناطق الدماغ المعززة لحركة العين السريعة فعالًا في تقليل شدة النوبات في نموذج الصرع المستثار. حددت الدراسات الحديثة شبكة من مناطق الدماغ حيث يتسبب التحفيز التجريبي في انتقال سريع إلى نوم الريم ، إذا كان الموضوع في نوم الموجة البطيئة. سأستهدف إحدى مناطق الدماغ هذه ، الخلايا العصبية الكولينية لنواة بيدونكولوبونتين (PPT) في نموذج تأجيج الفئران ، لاختبار فرضيتي العملية بأن عتبات النوبات تكون أعلى عندما تؤدي الإشارات الكولينية من PPT إلى المهاد إلى عدم التزامن القشري.
الهدف المحدد 2: سأحدد ما إذا كان التحفيز المسبق للنوبة لـ PPT يمكن أن يقلل من شدة النوبة في الصرع
نموذج مرتبط بالنوبات العفوية. غالبًا ما يكون من الصعب التنبؤ بنوبات العالم الحقيقي ، وبالتالي ، هناك حاجة إلى نموذج مزمن لتحفيز إمكانية ترجمة هدف النوبة هذا. حقق مجتمع التنبؤ بالنوبات خطوات كبيرة في السنوات الخمس الماضية في التنبؤ بالنوبات والحالات المعرضة للنوبات. سأقوم بتطبيق أحدث ما توصلت إليه التكنولوجيا في التنبؤ بالنوبات على النموذج الكيني للصرع البؤري المزمن لاختبار فرضيتي القائلة بأن تحفيز PPT يمكن أن يمنع النوبات المتوقعة.
الهدف طويل المدى- هو تحسين النتائج السريرية لمرضى الصرع الذين يتلقون التحفيز العصبي من خلال توضيح الفهم الآلي لسبب نجاح هذه العلاجات. مستوحاة من الملاحظة التي تفيد بأن النوبات المعممة غائبة تقريبًا أثناء نوم حركة العين السريعة (REM) ، فإن هدفي هنا هو زيادة فهمنا لكيفية تأثير مناطق الدماغ التي تعزز حركة العين السريعة على انتشار النوبات. في عملي السابق ، وجدت أن الخلايا العصبية القشرية تكون أقل استجابة لمخرجات الحصين عندما تصل المدخلات على خلفية من عدم التزامن القشري. أثناء حركة العين السريعة ، يعمل جزء كبير من الدماغ في هذا النظام غير المتزامن الذي يحتمل أن يعزز الحالة المضادة للاختلاج. فرضيتي المركزية هي أنه يمكن منع النوبات عن طريق تعديل مناطق الدماغ المعززة لحركة العين السريعة تجريبياً. من خلال تطوير فهم على مستوى الدائرة لسبب منع التحفيز العصبي من انتشار النوبات ، سيمهد هذا العمل الطريق لتطوير
علاجات جديدة للصرع المقاوم للعلاج حيث يمكن اختبار توليد عدم التزامن القشري كمؤشر حيوي لبروتوكولات التحفيز المضادة للاختلاج.
أهداف محددة: الهدف 1: وصف مورفولوجيا التغصنات العصبية وكثافة العمود الفقري في الفئران الساذجة داخل قشرة الفص الجبهي. الهدف الشامل هو تقييم التغييرات التي تحدث داخل قشرة الفص الجبهي بعد PAE + PI. لذلك ، يجب أن يحدث توصيف التطور الطبيعي. في يوم ما بعد الولادة 28 (P28) و P100 ، سيتم تشريح قشرة الفص الجبهي الساذجة ، وملطخة بـ FD Rapid Golgi Stain Kit ، واستخدام مجهر لايكا ، وسيتم الحصول على صور عالية التكبير وصورة z ، متبوعًا بالتحليل باستخدام برنامج IMARIS. سيتم إجراء عمليات إعادة البناء ثلاثية الأبعاد باستخدام IMARIS Filament Tracer ، وسيتم حساب الطول الإجمالي للعملية وعدد النقاط الطرفية وعدد نقاط الفروع. بالإضافة إلى ذلك ، سيتم إجراء تحليل Sholl آليًا على كل خلية رقمية باستخدام برنامج IMARIS. نحن نفترض أن قشرة الفص الجبهي النامية في P28 سيكون لها بنية كثيفة ومعقدة ، بسبب فترة التشجير الشجيري والتكاثر الدبقي وتكوين المشبك الذي يحدث أثناء النضج. في P100 ، نفترض أن الفئران الساذجة ستنخفض كثافة العمود الفقري بعد التقليم والنضج.
الهدف 2: اختبار أن مورفولوجيا التغصنات العصبية وكثافة العمود الفقري ستتغير في قشرة الفص الجبهي بعد PAE + PI مقارنة إما بـ PAE أو PI وحدها. قشرة الفص الجبهي بلاستيكية للغاية ، ويمكن أن يؤدي التعرض للأدوية المختلفة إلى تغيرات متشابكة. التأثير على طول التغصن والتعقيد وكذلك كثافة العمود الفقري بعد PAE + PI غير معروف. بينما أظهرت الدراسات السابقة أن الأنسجة القشرية أقل نضجًا عند الرضع الخدج مقارنة بالرضع الناضجين ، فإننا نفترض أنه في P100 و PAE و PI سيؤدي بشكل فردي إلى انخفاض طول التغصن وتعقيده بالإضافة إلى انخفاض كثافة العمود الفقري. عندما يتم الجمع بين PAE + PI ، نتوقع ظهور توقيع فريد يؤدي فيه قشرة الفص الجبهي إلى تأخير النضج بشكل كبير. تتضمن المعلمات التي سيتم تجميعها إجمالي طول العملية وعدد النقاط الطرفية وعدد نقاط الفروع. سيتم إجراء تحليل آلية Sholl باستخدام برنامج IMARIS.
ستفحص هذه الدراسات معًا التشوهات الهيكلية والانتشار والوظيفية للدماغ خلال فترة حرجة من التطور العصبي وستوفر أدلة ترجمة حيوية للإصابة الخاصة بـ PAE + PI وستسهل المؤشرات الحيوية السريرية التشخيصية للمساعدة في تطوير العلاجات والعلاجات داخل هؤلاء المرضى المعرضين للخطر.
الهدف المحدد 1: قياس التحسينات التي يسببها العلاج في القدرات اللغوية.
نفترض أن المشاركين سيظهرون تحسينًا في التسمية واستخدام اللغة (أي القدرات السردية والثقة) ، مع مكاسب أكبر وطويلة الأمد بعد تحفيز الدماغ المساعد.
الهدف المحدد 2: قياس الاتصال والتوازن بين العلاج قبل وبعد فقدان القدرة على الكلام.
فرضيتنا العملية هي أنه سيتم ملاحظة زيادة الاتصال داخل وخارج نصف الكرة الأرضية (يقاس بالرنين المغناطيسي الوظيفي في حالة الراحة) والمزيد من التوازن الطبيعي بين الكرات (يقاس بالتخطيط الكهربائي للدماغ الكمي) بعد علاج الحبسة ، مع تغييرات أكبر وطويلة الأمد بعد تحفيز الدماغ المساعد .
الهدف المحدد 3: فحص العلاقة بين النتائج اللغوية والتغيرات في ديناميكيات الدماغ (على سبيل المثال ، الاتصال والتوازن).
نفترض أن المكاسب الأكبر في القدرات اللغوية ستكون مرتبطة بتغيرات تكيفية أكبر في ديناميكيات الدماغ.
الهدف المحدد 1: ما هي الدورة الزمنية وحجم التعافي الوظيفي بعد زرع hPSNs داخل القشرة في نموذج فأر للإقفار الدماغي البؤري؟ سنحدد المعدل والمسار الزمني للتعافي السلوكي بعد عمليات زرع hPSNS في نموذج التجلط الضوئي البؤري للإصابة الدماغية. سيتم زرع hPSNs بعد أسبوع واحد من الإصابة الدماغية وسيتم تقييم الانتعاش السلوكي والتشريحي باستخدام العديد من الاختبارات الحركية والحسية والكيميائية المناعية.
الهدف المحدد 2: هل يتعزز التعافي السلوكي من خلال التنشيط المتزايد لـ hPSNs المزروعة؟ سيتم استخدام التحفيز الوجودي لـ hPSNs عبر hannelrhodopsin-2 لاختبار ما إذا كان المعدل أو المغنطيسي njury. سيتم زرع hPSNs بعد أسبوع واحد من الإصابة الدماغية وسيتم تقييم الانتعاش السلوكي والتشريحي باستخدام العديد من الاختبارات الحركية والحسية والكيميائية المناعية.
الهدف المحدد 2: هل يتعزز التعافي السلوكي من خلال التنشيط المتزايد لـ hPSNs المزروعة؟ سيتم استخدام التحفيز الوجودي لـ hPSNs عبر hannelrhodopsin-2 لاختبار ما إذا كان معدل أو حجم الانتعاش السلوكي قد تم تعزيزه عن طريق إزالة الاستقطاب المتقطع المزمن للخلايا المزروعة.
الهدف المحدد 3: هل تتلقى hPSNs المزروعة تعصيبًا واردًا ذا صلة من الناحية الفسيولوجية من المضيف؟ باستخدام تسجيل متعدد الأقطاب في الجسم الحي للخلايا العصبية المزروعة أثناء التحفيز الحسي المحيطي ، سنحدد ما إذا كانت hPSNs تعرض سلوكًا متغيرًا متصاعدًا أثناء المحاكاة التي من شأنها تنشيط الدوائر القشرية الداخلية بشكل طبيعي.
الهدف المحدد 1: لتقييم الوقت والفعالية المعتمدة على القطبية لـ tDCS في تحسين الشفاء العصبي بعد إصابة الدماغ الرضحية. ستختبر هذه التجارب الفرضية القائلة بأن التحفيز الذي يبدأ بعد أسبوع وثلاثة أسابيع بعد إصابات الدماغ الرضية يحسن الوظيفة الحركية والإدراكية. باستخدام نموذج إصابات الدماغ المؤكدة للماوس (التأثير القشري الخاضع للرقابة) ، سنقوم بتقييم آثار التحفيز المتكرر لـ tDCS للقطبية المختلفة ، والذي يتم تطبيقه بدءًا من أسبوع واحد أو ثلاثة أسابيع بعد إصابات الدماغ الرضحية على النتائج السلوكية في شهرين وثلاثة أشهر بعد الإصابة.
الهدف المحدد 2: لتحديد ما إذا كان tDCS يعزز الهجرة والتمايز للخلايا الجذعية العصبية الذاتية بعد إصابة الدماغ الرضحية. ستختبر هذه التجارب الفرضية القائلة بأن tDCS المتكرر يعدل تجنيد NSC الداخلي في مناطق الإصابة البؤرية. سيتم التضحية بالفئران في نقاط زمنية متعددة بعد التحفيز ، وسيتم تحديد أعداد وأنماط الخلايا العصبية المشتقة من خلال التحليل المجسم في أقسام الدماغ.
الهدف المحدد 3: لتحديد ما إذا كان tDCS يؤدي إلى تعديل طويل الأمد لتدفق الأوعية الدموية الإقليمية والدقيقة أثناء التعافي من إصابات الدماغ الرضحية. ستختبر هذه التجارب الفرضية القائلة بأن tDCS المتكرر يمكن أن يعدل اقتران الأوعية الدموية العصبية في منطقة ما حول احتشاء. سيتم استخدام التصوير المتباين للبقع بالليزر والتصوير ثنائي الفوتون لتحديد التغيرات الإقليمية وتغيرات تدفق الأوعية الدموية الدقيقة ، على التوالي ، لتقييم تأثير التحفيز خلال فترة التعافي.
الهدف المحدد 1: للتحقق مما إذا كانت تشوهات EEG الوظيفية (تزامن طور نطاق ثيتا) تكمن وراء الاضطرابات الشائعة في التحكم المعرفي أثناء مرحلة الإصابة شبه الحادة.
فرضية 1: سيتضاءل تزامن طور نطاق ثيتا أثناء التحكم المعرفي خلال المرحلة شبه الحادة من mmTBI ، وسيتم ربطه بالأداء غير الفعال عبر مقاييس متعددة للتحكم المعرفي (مثل الدقة وأوقات الاستجابة)
فرضية 2: سوف ترتبط تشوهات EEG الوظيفية بدرجة آفات المادة البيضاء كما تم تقييمها بواسطة DTI ، مما يربط تشوهات المادة البيضاء بالنتائج الوظيفية.
الهدف المحدد 2: للتحقيق فيما إذا كانت أنشطة مخطط كهربية الدماغ الوظيفية تتنبأ بالتعافي بعد الإصابة.
فرضية 1: سيكون الاستعادة في تزامن طور نطاق ثيتا أثناء التحكم المعرفي تنبئيًا بتحسين استعادة التحكم المعرفي في 4 أشهر بعد الإصابة ، مما يوفر علامة بيولوجية للشفاء.
فرضية 2: سيتنبأ المقياس الوظيفي لتزامن طور نطاق ثيتا بمدى الانتعاش في التحكم المعرفي فوق القوة التنبؤية للمقاييس التقليدية لعلم الأمراض البنيوي.
فرضية 3: ستظهر تقنيات تصنيف الأنماط الجديدة التي تستند إلى هذه التدابير التنبؤية حساسية عالية لتصنيف المرضى بالنسبة إلى الضوابط ولتحديد المساهمة المستقلة للتدابير الإنذارية المنفصلة (الهيكلية والوظيفية والسلوكية) للتنبؤ بالشفاء.
الهدف المحدد 1: tDCS للخلل التنفيذي في mmTBI. ستختبر التجارب في هذا الهدف الفرضية القائلة بأنه في المرضى الذين يعانون من mmTBI ، فإن tDCS المصعدي الأيسر المتزامن مع التدريب المعرفي لمدة عشرة أيام عمل متتالية سيؤدي إلى تحسن كبير في الوظيفة التنفيذية مقارنة بالتحفيز الوهمي. المرضى الذين يعانون من شكاوى معرفية بعد 3 أشهر إلى سنتين من MMTBI سيتم تجنيدهم من أقسام الطوارئ المحلية وعيادات إصابات الدماغ.
الهدف 1.1: سيتم إقران tDCS بمهام التدريب المعرفي القائمة على الكمبيوتر لتثبيط الاستجابة ، وتعيين التحول والذاكرة العاملة. سيتم قياس الوظيفة التنفيذية بمضرب ممتحن المعاهد الوطنية للصحة قبل التحفيز وبعده مباشرة وبعد شهر واحد.
الهدف 1.2: سيتم تقييم استمرار انخفاض أعراض ما بعد الصدمة وتحسين نوعية الحياة باستخدام أدوات عناصر البيانات المشتركة عبر مقابلة هاتفية في ستة أشهر وسنة واحدة.
الهدف 1.3: سيتم تحديد المتنبئ السريري لاستجابة tDCS بما في ذلك شدة الإصابة والذكاء السابق للمرض وعبء أعراض ما بعد الصدمة من خلال تحليل النماذج المختلطة الخطية.
الهدف المحدد 2: tDCS لأعراض الاكتئاب في mmTBI. ستختبر التجارب في هذا الهدف الفرضية القائلة بأن tDCS أمام الجبه الأمامي الأيسر في المرضى الذين يعانون من mmTBI سيقلل بشكل كبير من أعراض الاكتئاب مقارنة بالتحفيز الوهمي.
الهدف 2.1: سيتم تقييم المرضى من حيث أعراض الاكتئاب عن طريق أدوات التقرير الذاتي والمقاييس التي يديرها الطبيب من عناصر البيانات المشتركة للمعاهد الوطنية للصحة قبل بروتوكول التحفيز وبعده مباشرة وبعد شهر واحد من بروتوكول التحفيز.
الهدف 2.2: سيتم تقييم استمرار الاستفادة من مضادات الاكتئاب عبر مقابلة هاتفية في عمر 6 أشهر وسنة واحدة.
الهدف 2.3: سيتم تحديد المتنبئ السريري لاستجابة tDCS مثل شدة الإصابة والذكاء السابق للمرض وعبء الأعراض. سيكون لإنجاز هذه الأهداف تأثير سريري هائل على علاج الأعراض المزمنة والمنهكة المرتبطة بإصابات الدماغ الرضية ، وسيؤسس tDCS كأداة فعالة وآمنة لاستخدامها في المشكلة السريرية المهمة. ستكون الدراسات المستقبلية قادرة على صقل هذه التقنية وتوسيعها لتشمل مجموعات سكانية مختلفة من إصابات الدماغ الرضية ، بالإضافة إلى الاضطرابات العصبية والنفسية الأخرى المماثلة.
____________________________________________________________________________________________
