ينصب تركيز مختبري على الآليات الجزيئية التي تلعب دورًا مهمًا في التسبب في تطور أنماط ظاهرية مختلفة لاعتلال الشبكية السكري البشري. من خلال الجمع بين دراسات تسلسل الإكسوم الكامل والتحليلات المظهرية المنسقة جيدًا للمرضى والضوابط المناسبة ، ندرس مرضًا معقدًا مثل اعتلال الشبكية السكري. باستخدام مزارع الخلايا والنماذج الحيوانية ، نخطط لتطوير مسارات وشبكات تنظيم الجينات حسب نوع خلايا الشبكية ، والأوعية الدموية وغير الوعائية ، والتي ستؤدي إلى استراتيجيات علاجية جديدة لعلاج اعتلال الشبكية السكري. هدفنا هو تحديد المتغيرات الجينية والبروتينات الجديدة لفهم الآليات الجينية لاعتلال الشبكية السكري ، والمساعدة في تطوير مؤشرات حيوية جديدة وتحسين العلاجات والطب الدقيق.
تعد مدة مرض السكري أقوى مؤشر على تطور اعتلال الشبكية السكري (DR) ، ولكن بعض مرضى السكري لا يصابون بمرض السكري على الإطلاق ، أو DR خفيف للغاية على الرغم من مرض السكري لفترة طويلة. وبالمثل ، لا يصاب جميع مرضى السكري بنمط ظاهري يهدد البصر من الوذمة البقعية السكري (DME) ، أو اعتلال الشبكية السكري التكاثري (PDR). كما أن الاستجابة للأدوية المضادة لـ VEGF (عامل النمو البطاني الوعائي) في DME متغيرة حيث يستجيب 30-40٪ فقط من المرضى ("المستجيبون الجيدون") بشكل جيد للعلاج. يشير التباين في النمط الظاهري لـ DR وفي استجابة العلاج المضاد لـ VEGF في DME إلى دور محتمل للعوامل الوراثية. حتى الآن ، حققت الدراسات الجينية - تحليل الارتباط ، والجين المرشح ، والارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) - والدراسات غير الجينية الخاصة بـ DR نجاحًا محدودًا. باستخدام إستراتيجية النمط الظاهري المحددة جيدًا والمدعومة سريريًا ، نجري حاليًا دراسة DRGen لفهم دور المتغيرات الجينية النادرة بشكل أفضل في تقدم DR أو الحماية والاستجابة المضادة لـ VEGF في DME. المتعاونون معنا هم مركز جوسلين للسكري بجامعة هارفارد ، والخدمات الصحية الهندية في البوكيرك (IHS). نحن نستخدم تسلسل الإكسوم الكامل (WES) للبحث بشكل منهجي في مناطق الترميز الكاملة للجينوم البشري لاكتشاف جينات القابلية للتأثر بالـ DR والمتغيرات التي لا يمكن تحديدها من خلال GWAS التقليدية أو تحليلات الارتباط.
واحدة من السمات المميزة لاعتلال الشبكية السكري المبكر هو انهيار الحاجز الدموي في شبكية العين ، أي فقدان البويضات في شبكية العين البشرية. في حيوانات التجارب المصابة بداء السكري ، يبدو أن "الانقطاع" عن البويضات يشمل الآلية الجديدة لانفصال البويضات والهجرة التي قد تكون مقدمة لفقدان الحبيبات في شبكية العين المصابة بداء السكري. ينتج عن "خلل الحبيبات" في المراحل الأولى من اعتلال الشبكية السكري تعديل في التفاعل الفيزيائي للخلايا البطانية والشوائب وقدرة الخلايا الحبيبية على تنظيم حاجز النفاذية البطاني. بالإضافة إلى الأدوار المحددة لـ PDGF و TGF-و angiopoietins في دعم التفاعلات البطانية المحيطة ، قد تلعب العوامل الإضافية أدوارًا مهمة يمكن تغييرها في الأمراض التي تؤثر على شبكية العين. حاليًا ، نقوم بفحص ملف تعريف النسخ للخلايا البطانية المعزولة والخلايا البطانية من الحيوانات المصابة بداء السكري. لقد قدم عملنا النسخي للحمض النووي الريبي نظرة ثاقبة لدور الجينات ذات الصلة في الخلايا المحيطة في تنظيم تفاعل الخلايا الوعائية ووظيفتها في اعتلال الشبكية السكري. سيساعدنا هذا العمل في تطوير استراتيجيات علاجية محسنة لمرضى الوذمة البقعية السكري التي تهدد البصر.
استكشف عملنا الأخير كيف يلعب الالتهاب دورًا مهمًا للغاية في تغيير حاجز الدم في شبكية العين في اعتلال الشبكية السكري. يبدأ شلال الالتهاب مع تهريب الخلايا الأحادية في الشبكية وتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في مرض السكري. تعتبر الكيماويات (مثل CCl2 و CCL5) من العناصر الحيوية في هذه السلسلة ، حيث ترتفع مستوياتها بشكل كبير في اعتلال الشبكية السكري المبكر. باستخدام الفئران المتعثرة والأساليب الدوائية ، وضعنا استراتيجية مثبطات الكيموكين في منع زيادة تسرب الأوعية الدموية في شبكية العين كما رأينا في مرض السكري المبكر. اكتشفنا كذلك أن cathepsin D كوسيط محتمل في زيادة نفاذية الشبكية البطانية. أيضًا ، أكد فريقنا لأول مرة على دور أنجيوبويتين -2 (Angiopoietin-2) في تغيير BRB وتفاعله مع الكيماويات. بناءً على عملنا البحثي ، هناك العديد من التجارب السريرية الجارية حاليًا لاستهداف مسار Ang-2 في مرضى الوذمة البقعية السكري ومرضى الضمور البقعي.
تناول عملي السابق دور البروتينات مثل البروتينات المعدنية المصفوفة (MMPs) ويوروكيناز في تكوين الأوعية الشبكية والمشيمية. أنشأنا لأول مرة دور هذه الإنزيمات في هجرة الخلايا أثناء عملية تكوين الأوعية في شبكية العين. وجدنا أيضًا استراتيجيات علاجية جديدة باستخدام مثبطات محددة لـ MMPs و urokinase التي يمكن أن تمنع بنجاح تكوين الأوعية الشبكية في النماذج الحيوانية. اكتشفنا كذلك دور البروتينات في تغيير حاجز الدم في شبكية العين في اعتلال الشبكية السكري. تم رفع هذه الإنزيمات بشكل ملحوظ في أنسجة الشبكية في مرض السكري كما هو موضح في النماذج الحيوانية. أظهر عملنا لأول مرة أن هذه الإنزيمات تلعب دورًا مهمًا في تدهور تقاطعات الخلايا الخلوية في الأوعية الشبكية في مرض السكري. أكد هذا العمل على تطوير مثبطات البروتين في علاج تكوين الأوعية الدموية في الشبكية ومنع زيادة نفاذية الأوعية الدموية في شبكية العين واستخدام هذه الأدوية كفئة جديدة محتملة من المثبطات بالإضافة إلى العوامل التقليدية المضادة لـ VEGF في اعتلال الشبكية السكري.
بصفتي باحثًا إكلينيكيًا ، شاركت في التجارب السريرية مثل EDIC (علم وبائيات التدخل ومضاعفات مرض السكري) ، وتحليل نتائجها والمشاركة في كتابة نتائج الدراسة كعضو في لجنة الكتابة في EDIC. لقد أظهر هذا العمل بشكل قاطع أهمية التحكم المحكم في نسبة الجلوكوز في الدم في إبطاء تقدم اعتلال الشبكية السكري. يقلل العلاج المكثف بالأنسولين من المخاطر طويلة المدى لجراحة العين لدى مرضى السكري من النوع الأول. لقد شاركنا أيضًا في العديد من التجارب السريرية ذات الأساليب الدوائية في اعتلال الشبكية السكري (READ-1 ، RIDE / RISE ، DRCR Protocol T ، BOULEVARD ، YOSEMITE).
دراسة لتقييم فعالية وسلامة Faricimab (RO6867461) لدى المشاركين المصابين بالوذمة البقعية السكرية
الهدف: ستعمل هذه الدراسة على تقييم الفعالية والسلامة والحركية الدوائية لـ faricimab المعطى على فترات 8 أسابيع أو كما هو محدد في البروتوكول التالي لبدء العلاج ، مقارنة مع aflibercept مرة كل 8 أسابيع (Q8W) ، في المشاركين المصابين بالوذمة البقعية السكرية (DME).
الراعي: هوفمان لا روش
الباحث الرئيسي: أروب داس ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه
المنسق السريري: ماريا زيمكوت
التأثيرات طويلة المدى لسيماجلوتيد على اعتلال الشبكية السكري في الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2.
الهدف: الهدف هو تقييم الآثار طويلة المدى للعلاج باستخدام semaglutide مقارنةً بالدواء الوهمي ، وكلاهما مضاف إلى معيار الرعاية ، على تطور اعتلال الشبكية السكري والتقدم في الأشخاص المصابين بالـ T2D.
الراعي: نوفو نورديسك
محقق: أروب داس ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه ؛ - الباحث الرئيسي: مارك بيرج ، دكتوراه في الطب
المنسق السريري: ماريا زيمكوت
دراسة توسعية لنظام تسليم الموانئ مع رانيبيزوماب.
الهدف: ستعمل هذه الدراسة على تقييم السلامة والتحمل على المدى الطويل لنظام تسليم المنفذ (PDS) باستخدام رانيبيزوماب 100 مجم / مل مع عبوات تدار كل 24 أسبوعًا (Q24W) لمدة 144 أسبوعًا تقريبًا في المشاركين الذين يعانون من الضمور البقعي المرتبط بالعمر في الأوعية الدموية (nAMD) الذين أكملوا إما المرحلة الثانية من الدراسة GX28228 أو المرحلة الثالثة من الدراسة GR40548.
الراعي: هوفمان لا روش
المحقق الرئيسي: بريان أنجل ، دكتوراه في الطب
المنسق السريري: ماريا زيمكوت
دراسة نتائج برنامج الوقاية من مرض السكري
الهدف: تجربة إكلينيكية متعددة المراكز تختبر فعالية التدخل المكثف في أسلوب الحياة أو الميتفورمين لمنع أو تأخير تطور مرض السكري من النوع 2 في مجموعة سكانية تم اختيارها لتكون عالية الخطورة بسبب وجود ضعف في تحمل الجلوكوز.
الراعي: المعاهد الوطنية للصحة (NIH)
محقق: أروب داس ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه ؛ - الباحث الرئيسي: ديفيد شادي David Schade، MD
المنسق السريري: جانين كندي ، RN
وبائيات التدخلات ومضاعفات مرض السكري
الهدف: هذه دراسة متابعة وطنية طويلة المدى لنفس المجموعة التي تمت دراستها في تجربة السيطرة على مرض السكري ومضاعفاته (DCCT). المتطوعون في هذه الدراسة يعانون من مرض السكري من النوع 1. يتبع EDIC هؤلاء المشاركين لمعرفة ما إذا كان العلاج المكثف يوفر الحد من مخاطر اعتلال الشبكية واعتلال الكلية واعتلال الأعصاب.
الراعي: المعاهد الوطنية للصحة (NIH) ؛ المعهد الوطني للسكري وأمراض الجهاز الهضمي والكلى (NIDDK)
الباحث الرئيسي: ديفيد شادي ، دكتوراه في الطب
محقق: أروب داس ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه
المنسق السريري: جانين كندي ، RN