مختبر إنديكوت

ندرس الآليات البيولوجية التي تُكسب من خلالها المتغيرات الجينية النادرة مقاومةً للأمراض المرتبطة بالشيخوخة، بما في ذلك السرطان والسمنة/السكري ومرض الكبد الدهني وفقدان الكتلة العضلية. ونسعى إلى الاستفادة من هذه المعرفة لتطوير تدخلات آمنة وقابلة للتطبيق على نطاق واسع تُحاكي فوائدها.

نركز حاليًا على طفرتين مفيدتين تؤديان إلى فقدان الوظيفة (غرام و gdf8).

1. GHRأثار اكتشاف حديث أن الأفراد النادرين المصابين بمتلازمة لارون (طفرة فقدان الوظيفة في غرامنادرًا ما يُصاب المصابون بمتلازمة لينش (LS) بالسرطان تلقائيًا، على الرغم من معدلات الإصابة بالسرطان الطبيعية لدى أقاربهم من الدرجة الثانية (مثل أبناء العمومة) الذين يعيشون في ظروف بيئية مماثلة. يُظهر هذا بوضوح أن متلازمة لينش تُشكل أساسًا جينيًا للمقاومة ضد الإصابة بالسرطان لدى البشر، إلا أن الآليات الخلوية التي تُؤدي إلى هذه المقاومة لدى المصابين بمتلازمة لينش لا تزال غير معروفة. يُعاني مرضى متلازمة لينش من قصر القامة المقاوم لهرمون النمو، بالإضافة إلى مقاومتهم للسرطان. تنعكس هذه الصفات في فئران معدلة وراثيًا (النموذج القياسي لمتلازمة لينش)، والتي تُظهر انخفاضًا بنسبة 50% في حجم الجسم عند البلوغ، وانخفاضًا في معدلات الإصابة بالسرطان، وتحسنًا في حساسية الأنسولين، وزيادة في متوسط ​​العمر بنسبة 20% تقريبًا، مقارنةً بأقرانهم الأصحاء. تُثير هذه النتائج سؤالًا محوريًا: ما هي التغيرات الخلوية ودون الخلوية التي تُقلل من احتمالية التحول السرطاني بعد فقدان جين هرمون النمو؟

في عملنا الأخير، وجدنا أن ثلاثة أنواع من سلالات الفئران طويلة العمر والمقاومة للسرطان (بما في ذلك غرام الضربات القاضية، pou1f1 تُظهر الطفرات (والخلايا التي تُفرط في التعبير عن جين PTEN) تنشيطًا مستمرًا لآلية إعادة تدوير بروتينية انتقائية للغاية، تُسمى الالتهام الذاتي بوساطة البروتينات المرافقة (CMA). تعمل CMA على تحطيم العديد من البروتينات السرطانية، وبالتالي تنظيم وفرتها، بما في ذلك CIP2A12 وMDM213 والطفرة TP5314 وTPT115 وHK216.

لقد وجدنا (وغيرنا) أن CMA يقوم بتحليل مجموعة فرعية من البروتينات بشكل انتقائي لخفض تنظيم العمليات البنائية الأساسية، أي تحلل الجلوكوز، وتكوين الدهون من الصفر، والترجمة، وإنتاج أسيتيل-CoA السيتوبلازمي، وأن هذه المسارات يتم تنظيمها بشكل سلبي في أكباد فئران ghr KO.

لقد استفدنا من برنامج بحثي متعدد التخصصات، باستخدام مزيج من البروتينات الكمية، والكيمياء الحيوية، والمجهر، وبيولوجيا الخلية، ودراسات الفئران لمعالجة الأسئلة الأساسية المتعلقة بالالتهام الذاتي بوساطة البروتينات المصاحبة (CMA):

1. كيف يتم تنظيم عملية الالتصاق بوساطة البروتين الغشائي (CMA) على المستويات الصماء والخلوية ودون الخلوية؟
2. ما هي أهداف عملية CMA، وكيف يؤثر تحللها على عملية التمثيل الغذائي والصحة وطول العمر؟

2. GDF8 (الميوستاتين)الميوستاتين (رمزه الجيني MSTN) هو هرمون دوراني يثبط انقسام الخلايا الساتلية (الخلايا الجذعية العضلية) وتجديدها الذاتي. وبالتالي، يحد الميوستاتين سلبًا من حجم العضلات وقوتها وتجددها بعد التمرين. الميوستاتين هو ليجاند مُفرز من عائلة TGFβ، وله وظائف نظيرة وهرمونية. يتميز الأشخاص الذين يحملون طفرات وراثية نادرة تُفقد وظيفة جين MSTN بقوة عضلية غير عادية، حتى في مرحلة الرضاعة، ولا تظهر عليهم أي أعراض ضارة كبيرة. يُلاحظ وجود تمثيل غير متناسب للأشخاص الذين يحملون تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة في جين MSTN في بعض أنواع الرياضات الاحترافية التي تعتمد على القوة. تتمتع الفئران التي تحمل طفرة حذف غير متجانسة لجين MSTN بحجم عضلي أكبر، وقوة متزايدة، وتعيش أطول بنسبة 15% من الفئران الطبيعية. تتمتع الكائنات المتماثلة الجينات التي تم تعطيل جيناتها بعمر طبيعي، لكنها تظهر علامات على تحسن الصحة في الشيخوخة، مثل تحسن وظائف القلب، وانخفاض التليف في عضلة القلب، وزيادة كثافة المعادن في العظام، وانخفاض مستويات الأنسولين والجلوكوز في الدم.

لقد ابتكرنا جسيمًا شبيهًا بالفيروس (VLP) يعرض محددات مستضدية فريدة من نوعها لبروتين الميوستاتين (MSTN) بتكافؤ عالٍ. يحفز هذا الجسيم استجابة مناعية ضد بروتين الميوستاتين كامل الطول في فئران سليمة وراثيًا من كلا الجنسين، ويعزز حجم العضلات، ويزيد من قوة القبضة، ويقلل من كتلة الدهون. براءة اختراع أمريكية قيد الانتظار.