mPI: أليسيا بولت ، دكتوراه

أليسيا بولت أستاذ مساعد في كلية الصيدلة. يركز مختبر Bolt على علم السموم المعدنية باستخدام كل من النماذج المختبرية والحيوية. تركز الاهتمامات البحثية الحالية للمختبر على تحديد الآليات الجزيئية لكيفية قيام المعادن البيئية بتعزيز تطور الورم من خلال استهداف البيئة الدقيقة للورم المحيط وكيف يؤدي التعرض المختلط للمعادن إلى ضعف المناعة. يتمتع مختبر بولت بخبرة عالية في استخدام نماذج تمايز الخلايا الأولية وقياس التدفق الخلوي متعدد المعلمات كأدوات لوصف حالات السمية والأمراض التي يسببها المعدن.

ملخص المشروع

التنغستن مادة سامة ناشئة ، بسبب زيادة التعرض البشري ، ولكن المعرفة المحدودة بالمخاطر على صحة الإنسان. تتمثل إحدى فجوات البحث الكبيرة في افتقارنا إلى المعرفة بالمخاطر المسببة للسرطان / السرطانية للتعرض للتنغستن. الأهم من ذلك ، تشير بعض الدراسات التي أجريت في الجسم الحي إلى أن التنغستن يمكن أن يعزز الورم. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحديد أشكال وطرق التعرض للتنغستن التي يمكن أن تؤدي إلى تكون الأورام وآليات العمل الخلوية / الجزيئية الكامنة. دفعنا التعرض العرضي لمرضى سرطان الثدي للتنغستن بعد العلاج الإشعاعي التجريبي ، إلى التحقيق في دور التنغستن في تطور سرطان الثدي والورم الخبيث ، من خلال إجراء دراسة على الحيوانات باستخدام نموذج فأر لسرطان الثدي المثلي العدواني. أدى التعرض عن طريق الفم تنغستات إلى تعزيز ورم خبيث لسرطان الثدي في الرئة وزيادة النمو في موقع النقيلي. ومن المثير للاهتمام ، أن الورم الخبيث المعزز بالتنغستن كان مرتبطًا بالسدى المعزز في البيئة المكروية للورم ، والأهم من ذلك ، الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان (CAFs) المعروف أنها تدفع تطور الورم. حدد بحثنا ، لأول مرة ، آلية خلوية محتملة للعمل من أجل تعزيز الورم المعزز بالتنغستن. ومع ذلك ، ما هو الدور الذي تلعبه CAFs في هذه العملية المعقدة لا يزال يتعين توضيحه. سيستخدم هذا الاقتراح نهجًا جديدًا وتكامليًا للتحقيق في متى وكيف يستهدف التنجستن البيئة الدقيقة للورم لتعزيز سرطان الثدي. الهدف 1 سوف أقوم بتقييم كيفية استهداف الأشكال المختلفة من التنجستين (التنجستين الفموي ، وكربيد التنجستن المستنشق ، وزرع شظايا التنغستن المعدنية) البيئة الدقيقة للورم للتأثير على تطور سرطان الثدي من البداية إلى الورم الخبيث. سأقوم بتوسيع نتائجي الأولية لتحديد كيف تغير أشكال التنغستن المختلفة تطور سرطان الثدي ونموه وانتشاره إلى مواقع متعددة بما في ذلك الرئة والكبد والعظام والدماغ. الهدف 2 ، سأقيس تنشيط CAF بعد التعرض للتنغستن في المختبر. سوف أتناول الأسئلة التالية. هل يمكن أن يعزز التنغستن تنشيط CAF من السلائف اللحمية؟ هل تعزز CAF المعرضة للتنغستن غزو الخلايا السرطانية ونموها وتجنيد الخلايا المناعية؟ وهل يغير التنجستن إشارات الخلايا السرطانية لتعزيز تنشيط و / أو تجنيد CAF؟ أخيرًا ، في AIM 3 سأختبر تأثير CAF المتغير بالتنغستن لتعزيز ورم خبيث في نموذج في الجسم الحي. سأحدد ما إذا كانت CAF المعدلة بالتنغستن تعزز ورم خبيث ونمو في مكانة الرئة من خلال الإجابة على الأسئلة التالية. ما هو مصدر CAF المعزز بالتنغستن في مكانة الرئة؟ هل CAFs من مكانة الرئة للفئران الحاملة للورم التنجستين المعرضة للورم لها شكل سيتوكين / كيموكين متغير؟ وهل CAFs وسطاء مهمون لورم خبيث في الرئة المعزز بالتنغستن؟ سيؤدي إكمال هذا الاقتراح إلى توسيع معرفتنا السمية بالتنغستن لتحديد كيفية تأثير الأشكال المختلفة من التنجستن على تطور سرطان الثدي وتحديد دور البيئة الدقيقة للورم ، وخاصة CAFs في تكوين أورام الثدي المحسنة بالتنغستن.

mPI: شيشي تشو ، دكتوراه

Xixi Zhou ، دكتوراه هو أستاذ مساعد في كلية الصيدلة. يهتم مختبر Zhou في المقام الأول بـ 1) الآلية الجزيئية لعلم السموم والتسرطن الناجم عن الزرنيخ ، 2) مشاركة الإجهاد التأكسدي / النتري وأكسدة البروتين / نيتروته في تطور السرطان ، و 3) قياس الطيف الكتلي (MS) التحليلات البروتينية لتفاعلات البروتين المعدني.

ملخص المشروع

الزرنيخ هو عامل رئيسي في زيادة خطر الإصابة بالعديد من المشاكل الصحية البشرية ، بما في ذلك سرطانات الكبد والمسالك البولية والجلد والرئة ، ومن بينها سرطان الرئة هو السبب الرئيسي لوفيات السرطان. غالبًا ما يُلاحظ ثالث أكسيد الزرنيخ الجسيمي (pATO) كمكون من الجسيمات المحيطة (PM) ، وتحديداً في الغبار الناتج عن مواقع المناجم السطحية غير المعالجة وأكوام المخلفات ، وكلاهما شائع في جنوب غرب الولايات المتحدة. يؤدي تناول الزرنيخ القابل للذوبان واستنشاق الباتو منخفض الذوبان إلى زيادة خطر الإصابة بسرطان الرئة. على الرغم من أن استنشاق pATO هو طريق التعرض الأكثر صلة بتسرطن الرئة ، إلا أن هناك عددًا قليلاً جدًا من الدراسات التي تبحث في التأثير البيولوجي لـ pATO. علاوة على ذلك ، لا تزال الآليات الجزيئية الأساسية لتسرطن الرئة الناجم عن الزرنيخ غير معروفة. الدراسات السابقة التي تستكشف الخصائص المسببة للسرطان للزرنيخ القابل للذوبان قد تقلل بشكل كبير من المخاطر الصحية للإنسان المرتبطة باستنشاق باتو. الهدف طويل الأجل من هذا العمل هو توفير معلومات كمية لتقييم المخاطر وتسهيل الوقاية من الآثار الصحية الضارة للزرنيخ المستنشق على البشر. الهدف من الاقتراح الحالي هو توضيح الآليات المسببة للسرطان لتعرض باتو. تكشف النتائج الأولية التي توصلنا إليها أنه عند نفس التركيز ، يولد pATO أنواعًا أكسجين تفاعلية أكثر بشكل ملحوظ (ROS) وينتج عنه تلف أعلى للحمض النووي من الزرنيخ القابل للذوبان. وبالتالي ، فإننا نفترض أن الزرنيخ الجزيئي لديه قدرة أكبر على التحريض على تسرطن الرئة مقارنة بالزرنيخ القابل للذوبان من خلال التأثيرات المركبة للإجهاد التأكسدي ؛ تلف الحمض النووي وتثبيط إصلاح الحمض النووي. علاوة على ذلك ، تؤكد نتائجنا الأولية ، لأول مرة ، أن التعرض للزرنيخ على مستوى ذي صلة بيئيًا كافٍ لتوليد طيف فريد من الطفرات الجسدية على الجينوم. يهدف الاقتراح الحالي إلى تحليل التواقيع الطفرية الناشئة عن تعرض pATO كقراءة للعمليات الطفرية وعمليات الإصلاح المنطوق اللاحقة. تحقيقا لهذه الغاية ، نقترح الأهداف المحددة التالية: الهدف 1: لتقييم فاعلية pATO الأعلى من حيث تحريض ROS وتلف الحمض النووي المؤكسد. الهدف 2: لتحليل التواقيع الطفرية لتعرض pATO وآليات إصلاح الحمض النووي بما في ذلك التغييرات في خصوصية تسلسل ربط الحمض النووي لبروتينات إصلاح الحمض النووي مثل PARP-1. الهدف 3: تقييم التحول وتأثير الطفرات الناتجة عن التعرض للزرنيخ الجسيمي المزمن في الخلايا الظهارية للرئة باستخدام تسلسل الإكسوم الكامل (WES) لتحديد الطفرات والحذف على جينات ترميز البروتين المرتبطة بالتحول. سيؤدي الإكمال الناجح لهذه الأهداف إلى تحسين معرفتنا العلمية بجزيئات التسبب في الإصابة بالزرنيخ في الرئة من خلال تحديد الإشارات الطفرية الخاصة بالخلايا وأسبابها ، بما في ذلك الإجراءات التآزرية للإجهاد التأكسدي ، وتلف الحمض النووي ، وتثبيط إصلاح الحمض النووي.

mPI: شيانغ شيويه ، دكتوراه

Xiang Xue هو أستاذ مساعد في قسم الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية. يركز مختبره على دراسة الآليات الجزيئية لمرض التهاب الأمعاء (IBD) وسرطان القولون والمستقيم (CRC). إنه يستخدم خطوط الخلايا والثقافات المعوية ونماذج الفئران وأنسجة المريض ومجموعة واسعة من المنهجيات الجزيئية والكيميائية الحيوية. تتمثل الأهداف طويلة المدى لبحثه في فهم كيفية تفاعل المغذيات الدقيقة ، وخاصة الحديد ، مع المغذيات الكبيرة والخلايا المعوية والاستفادة من هذه المعرفة لتطوير علاجات جديدة لعلاج التهاب القولون وسرطان القولون والمستقيم دون تغيير التوازن الغذائي العام.

ملخص المشروع

سرطان القولون والمستقيم (CRC) هو ثالث سبب رئيسي للوفاة المرتبطة بالسرطان في الولايات المتحدة. فهم آليات تطوير اتفاقية حقوق الطفل أمر ضروري لتحسين العلاج. ترتبط زيادة الحديد في الأنسجة في كل من الفئران والبشر بزيادة تكوين أورام القولون. ومع ذلك ، فإن الآليات الدقيقة لكيفية مساهمة الحديد في تسرطن القولون لا تزال غير واضحة. يتم استجواب الاختلافات الأيضية بين الخلايا الطبيعية والسرطانية للكشف عن طرق علاجية جديدة محتملة. تظهر العديد من الخلايا السرطانية زيادة في استهلاك الجلوكوز ، واستقلاب الجلوتامين وتخليق النوكليوتيدات. سيختبر هذا الاقتراح الفرضية المركزية القائلة بأن إعادة البرمجة الأيضية الخلوية التي يحركها الحديد تعزز تخليق الحمض النووي وتكوين أورام القولون. تعتمد هذه الفرضية على: 1) زيادة مكملات الحديد ، في حين أن عملية إزالة معدن من الحديد بواسطة ديفيروكسامين (DFO) تمنع نمو وتكاثر الخلايا في القولون CRC المشتق من المريض. 2) زيادة علاج الفئران ذات النظام الغذائي الغني بالحديد ، في حين أن النظام الغذائي منخفض الحديد يقلل من تعدد أورام القولون وحدوثها وتطورها ؛ 3) يكشف تحليل الأيض أن الحديد الزائد يؤثر على تخليق النوكليوتيدات المحفز بالجلوكوز من خلال تعزيز "تأثير شبيه بـ Warburg" المستقل عن نقص الأكسجة وتغذية مسار فوسفات البنتوز في القولون ؛ 4) يؤدي تقييد الحديد بواسطة DFO إلى تراكم الجلوتامين وتقليل المستقلبات في مسارات التخليق الحيوي للنيوكليوتيدات في القولون. بناءً على هذه الملاحظات ، سيختبر الاقتراح الأهداف المحددة الثلاثة التالية: 1) تحديد الآلية التي يؤثر بها الحديد الزائد على التخليق الحيوي للحمض النووي المحفز للجلوكوز في CRC ؛ 2) دراسة تأثير تقييد الحديد على تخليق النوكليوتيدات المعتمد على الجلوتامين في اتفاقية حقوق الطفل ؛ 3) وصف دور بوليميراز الدنا في استقلاب النوكليوتيدات المنظم بالحديد و CRC. سوف نستخدم ثقافة القولون المستمدة من المريض ذات الصلة بالعيادة ، وتحليل الأيض ، ونماذج حيوانية مختلفة. سيوفر تحقيق الأهداف المذكورة أعلاه آليات جزيئية دقيقة لكيفية تكيف الخلايا السرطانية مع إشارة الحديد لتكوين النيوكليوتيدات لتسهيل تكاثر الورم. سوف تملأ هذه الدراسات فجوة المعرفة لدينا حول كيفية تنظيم الحديد لنمو CRC وتقدمها.