أبحاث NMARC الحالية والمكونات الأساسية

الباحث الرئيسي: ايرين ميليغان ، دكتوراه.
المحققون المشاركون: أندريا آلان ، دكتوراه., كيفين كالدويل ، دكتوراه. & نيكولاوس ميليوس ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه.

يتم تنظيم العديد من العمليات الفسيولوجية المتأثرة بـ PAE بواسطة الجلوكوكورتيكويدات (GCs). ترتبط مقاومة GC (أي انخفاض الحساسية لأفعال GCs) بمجموعة متنوعة من الأمراض المزمنة ، يرتبط العديد منها أيضًا بـ PAE (على سبيل المثال ، الاضطرابات المناعية والالتهابية ، ومقاومة الأنسولين). تم تأسيس استجابة GC مدى الحياة في الرحم نتيجة البرمجة الشاذة للجلوكوكورتيكويد. نفترض أن PAE يؤثر على برمجة GR عن طريق زيادة توقف نمو دماغ الجنين 5 (Gas5) ، وهو عبارة عن RNA طويل غير مشفر معبر عنه بكثرة ويرتبط بمجال ربط الحمض النووي لمستقبلات الجلوكوكورتيكويد (GR) ، وبالتالي يمنع تنظيم النسخ المعتمد على GR. نظرًا لانخفاض مستويات الغاز 5 بشكل كبير بعد الولادة ، فإننا نقترح أن يحل البروتين المرتبط بـ FK506 51 (Fkbp51) محل الغاز 5 باعتباره المنظم الأساسي للإشارات المعتمدة على GR في البالغين وهو مسؤول عن استمرار مقاومة GC. سنقوم باختبار الفرضيات باستخدام نموذج الماوس الخاص بنا لـ PAE. في الهدف 1 ، سنقوم بتقييم تأثيرات PAE على عدة مقاييس لمقاومة الجلوكوكورتيكويد ، بما في ذلك التأثيرات على تثبيط الديكساميثازون لاستجابات الكورتيكوستيرون ، ومستويات السيتوكينات المؤيدة والمضادة للالتهابات ، ومستويات Fkbp5 و Gas5 المروج المثيلة ، ومستويات مختلفة GR- نصوص الجينات المنظمة. في Aim 2 ، سنحدد تأثيرات PAE على البرمجة التنموية لاستجابة GC أثناء الإجهاد وفترات نقص الاستجابة المناعية ، والتي تحدث خلال فترة ما قبل الفأرة في الماوس. في الهدف 3 سنستخدم ملفات في الرحم التدخلات لاختبار الفرضية القائلة بأن تثبيط أو تقليل غاز 5 قبل الولادة سيعيد حساسية GC الطبيعية في فئران PAE.

المحققون الرئيسيون المشاركون: دانيال سافاج ، دكتوراه. & ديريك هاميلتون
محقق مشارك: فرناندو فالينزويلا ، دكتوراه.

لقد لاحظنا أن الهيستامين H.₃ يعمل ناهض المستقبلات العكسي ABT-239 على تحسين العجز الناجم عن PAE في التلفيف المسنن (DG) التقوية طويلة المدى (LTP) والاحتفاظ بالذاكرة في الفئران. علاوة على ذلك ، يزيد PAE أيضًا من H₃ اقتران مستقبلات المستجيب ويزيد H₃ تثبيط بوساطة مستقبلات لإطلاق الغلوتامات في DG (Varaschin وآخرون، 2018). نحن نفترض ذلك تعبير تفاضلي يسببه PAE لـ H₃ الأشكال الإسوية للمستقبلات هي أساس زيادة H₃ اقتران مستقبلات المستجيب وذلك العلاج بـ H.₃ ناهض عكسي للمستقبل ، 152954 ريال سعودي ، سوف يخفف من حدة هذه الاستجابات المثبطة المتصاعدة التي يسببها PAE ويخفف العجز الناجم عن PAE في إطلاق الغلوتامات و LTP.  في الهدف 1 ، سنفحص تأثيرات PAE على mRNA وتعبير البروتين عن الأشكال الإسوية rH3A و rH3C لـ H₃ مستقبلات ودراسة كيف يغير PAE الاستجابة ل H.₃ ناهض methimepip و 152954 ريال سعودي. في Aim 2A ، سوف ندرس كيف يغير PAE استجابة خلية الحبيبات المسننة لـ methimepip و SAR152954 في المختبر. في Aim 2B ، سنقوم بتوسيع هذه الدراسات لتشمل تسجيلات الاستجابات الفسيولوجية جنبًا إلى جنب مع التغيرات في مستويات الغلوتامات في التلفيف المسنن للفئران المستيقظة بحرية الحركة.

الباحث الرئيسي: جوناثان بريجمان ، دكتوراه.
محقق مشارك: فرناندو فالينزويلا ، دكتوراه

أصبحت أوجه القصور في الرقابة التنفيذية موضع تركيز متزايد في FASD بسبب التأثير السلبي القوي على مقاييس جودة الحياة. العمل بشكل وثيق مع الدكتورة جوليا ستيفن (المكون 5) ، نحن نركز بشكل متزايد على مجالات التحكم التنفيذي للانتباه والتحكم المعرفي. سريريًا ، يتم قياس التحكم المعرفي من خلال مهام الأداء المستمر (CPT) التي تقدم أنواعًا متعددة من التحفيز وتتطلب من الأشخاص الاستجابة للأهداف ، ولكنها تمنع الاستجابة للمحفزات غير المستهدفة. لقد تحققنا مؤخرًا من اختبار CPT (5C-CPT) الذي يعمل باللمس للقوارض ولدينا دليل على التماثل القوي لإشارات تذبذب بيتا الجداري أثناء الأداء من مخطط كهربية الدماغ (EEG) في الأشخاص الأصحاء وتسجيل الجافية الشبيهة بالتخطيط الكهربائي للدماغ في الفئران. بينما تشير البيانات السريرية الجديدة من الدكتور ستيفن إلى أن PAE يضعف القدرة على حجب الاستجابة على CPT ، فإن الآليات الكامنة وراء هذا العجز غير مفهومة. لذلك ، سيختبر المكون 4 ما إذا كان تثبيط الانتباه والاستجابة باستخدام شاشة تعمل باللمس 5C-CPT ضعيفًا في نموذج الماوس الخاص بـ PAE. بالنظر إلى أدلة أولية قوية على أن PAE يضعف هذه السلوكيات ، نقترح إجراء تسجيل شبيه بـ EEG في الجافية والتسجيل داخل القشرة لفحص ما إذا كان PAE يغير بشكل كبير إشارات بيتا التذبذبية وما إذا كانت التغييرات مرتبطة بالتأثيرات على نمط إطلاق الخلايا العصبية أو التوقيت. هناك دليل قوي على أن التذبذبات عالية التردد يتم التحكم فيها بواسطة مجموعات محددة من الخلايا العصبية الداخلية القشرية وقد أظهرت العديد من الدراسات أن هذه المجموعات السكانية قد تغيرت بواسطة PAE. لذلك ، سوف ندرس التعديلات في الخلايا العصبية الداخلية كآلية مفترضة للعجز في مهام CPT من خلال فحص التعديلات في عدد ووظيفة أنواع الخلايا العصبية هذه.

المحققون الرئيسيون المشاركون: جوليا ستيفن دكتوراه. & دينا هيل دكتوراه.

سنستفيد من نقاط القوة في فريق P50 الأوسع لفحص الآليات الأساسية التي تؤدي إلى عجز معرفي وسلوكي لدى الأطفال المصابين بمتلازمة الجنين الكحولي ، مع التركيز على الوظيفة المثبطة. لقد استخدمنا سابقًا SART لتمييز الأطفال المصابين باضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه عن الأطفال المصابين بـ FASD ، وبالتالي فحص الاختلافات في وظائف المخ بناءً على نقص الانتباه الذي تم الكشف عنه في كلا المجموعتين. ومن المثير للاهتمام ، يمكن أيضًا استخدام هذه المهمة لفحص الوظيفة المثبطة كمهمة Go / No-Go. هدفنا في مشروع المكون 5 هو فحص الوظيفة المثبطة لدى الأطفال الصغار المصابين بمتلازمة الجنين الكحولي مقارنة بالضوابط الصحية لفهم دور التذبذبات العصبية بهدف تحديد أهداف العلاج للأطفال المصابين بمتلازمة الجنين الكحولي. بالاقتران مع فحص التذبذبات العصبية التي تثيرها المهام وتدابير الاتصال التي تثيرها المهام ، سنقوم أيضًا بفحص اتصال حالة الراحة باستخدام كل من التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي و MEG. فرضيتنا هي أن التذبذبات العصبية تلعب دورًا أساسيًا في التوسط في قدرة الفرد على الاستجابة بشكل مناسب للمنبهات أثناء ظروف حالة الراحة. بالاقتران مع اثنين من المشاريع الثلاثة قبل السريرية ، سوف ندرس دور التذبذبات العصبية في PAE. على عكس دراستنا السابقة ، سنقوم الآن بفحص الأطفال في الفئة العمرية 6-8 سنوات. نحن متحمسون بشكل خاص لدراسة الأطفال في هذه الفئة العمرية بناءً على المسار التنموي للوظيفة المثبطة عند الأطفال. تتطور القدرة على تثبيط الاستجابات وفقًا لتعليمات المهام عند بلوغ سن الرابعة وتستمر القدرة على تثبيط الاستجابات بنجاح في التطور خلال فترة المراهقة. ومع ذلك ، ترتبط هذه الوظيفة التنفيذية ارتباطًا وثيقًا بالنجاح في المجالين الأكاديمي والاجتماعي. لذلك ، نفترض أن تحديد علامات ضعف الأداء المثبط في وقت مبكر من مسار النمو سيوفر أفضل نافذة زمنية للتدخلات الناجحة. إن فهم الآليات التي تؤدي إلى هذا الفشل في الوظيفة المثبطة هو عامل رئيسي في تطوير التدخلات المثلى.

تقدم عيادة ما قبل الولادة تقييمات متعددة التخصصات للأطفال الذين يتعرضون قبل الولادة للكحول و / أو مواد أخرى من سوء المعاملة لتحديد تشخيص اضطراب الطيف الكحولي للجنين (FASD) أو الاضطرابات الأخرى المتعلقة بالتعرض قبل الولادة. تشمل هذه التقييمات فحصًا جسديًا موجزًا ​​، ومقابلة مع مقدمي الرعاية ، وفحصًا لمهارات الطفل المعرفية والأداء السلوكي / التكيفي. يضم فريق التقييم لدينا طبيب أطفال وأخصائي نفسي عصبي ومعالج مهني وأخصائي اجتماعي وطبيب نفساني.

تشمل خدمات المتابعة لدينا اختبارًا عصبيًا نفسيًا شاملًا واستشارات تعليمية للأطفال في سن المدرسة والمراهقين. سيوفر التقييم النفسي العصبي وصفًا للتعلم الفردي للطفل والملف الشخصي السلوكي جنبًا إلى جنب مع توصيات للتدخلات السلوكية واستراتيجيات التدريس الأكاديمية لتلبية احتياجات التعلم الفريدة للطفل. نحن قادرون على حضور اجتماعات IEP والتشاور مباشرة مع موظفي المدرسة.

الباحث الرئيسي: شارون ل. رويك ، أستاذ مشارك ، كلية التمريض

يرتبط التعرض للكحول قبل الولادة (PAE) بسلسلة متصلة من الإعاقات تُعرف باسم اضطراب طيف الكحول الجنيني (FASD). تتراوح تقديرات انتشار FASD من 1.1٪ إلى 5٪ بين الأطفال في سن المدرسة مما يجعلها واحدة من أفضل أشكال إعاقات النمو التي يمكن الوقاية منها في الولايات المتحدة. أولئك الذين يبلغون بأنفسهم عن ≥ 40 ACE ، فإن خطر استهلاك الكحول قبل الولادة أعلى بحوالي 4 مرات. ولكن ، هناك تحقيق محدود في التأثير التآزري لـ PAE و ACE على مخاطر تطوير FASD مما يبرز الفجوة الحرجة في فهمنا للعوامل التي تؤثر على القابلية للتأثر بـ FASD. الآليات اللاجينية ، مثل microRNA (miRNA) التي تنظم التعبير الجيني ، مفضلة بشدة كآليات تتوسط في انتقال التأثيرات طويلة الأمد لكل من PAE و ACE الأم إلى الجنين النامي. علاوة على ذلك ، فقد ثبت أن الجزيئات المجهرية تؤثر على بنية المشيمة ووظيفتها. المشيمة هي واجهة حاسمة بين الأم والجنين مما يسهل تبادل الأكسجين والعناصر الغذائية والهرمونات والفضلات. تُظهر الدراسات حركة ثنائية الاتجاه لخلايا الأم والجنين عبر المشيمة ، وبالتالي قد تؤثر miRNAs المتداول للأم على نتائج النسل عبر هذه الواجهة الفريدة. ملكنا هدف طويل المدى هو فهم الآليات الأساسية التي تؤثر على القابلية للإصابة بـ FASD من أجل إبلاغ تطوير استراتيجيات الوقاية والعلاج المستهدفة للنساء والرضع المتأثرين بـ PAE. الهدف من هذا الاقتراح التجريبي هو فحص miRNAs المنتشرة للأم والمرتبطة بصحة المشيمة ووظائفها التي تختلف في مستويات التعبير بين الأفراد الذين يستهلكون الكحول أثناء الحمل مع وبدون تاريخ كبير من ACE. سنحقق ذلك من خلال: 1) توصيف ملفات تعريف التعبير ميرنا التفاضلية في الدورة الدموية للأم نتيجة لـ PAE و ACE باستخدام تسلسل ميرنا و 2) تحديد مسارات الإشارات الجديدة المرتبطة بتفاعل PAE و ACE من خلال تحليل إثراء الجينات المستهدفة لتحديد ممكن المسارات الجزيئية المشتركة التي تشارك في تطور المشيمة والصحة والوظيفة. سيوفر إكمال العمل المقترح بيانات أولية لتقديم R01 إلى المعاهد الوطنية للصحة التي ستدرس دور وظيفة المشيمة ، وتأثير عوامل الدورة الدموية للأم على وظيفة المشيمة ، في تباين النتائج السلوكية العصبية لحديثي الولادة لنقاط الاتصال المبكرة لتحديد الأمهات والرضع المعرضين لمخاطر عالية ، وكذلك الأهداف المحتملة للتدخل المبكر للتخفيف من آثار PAE.

الباحث الرئيسي: نان تسنغ ، أستاذ مساعد باحث ، علوم الوقاية والسكان ، قسم طب الأطفال

قد يُظهر الأطفال المصابون بـ FASD مجموعة واسعة من أوجه القصور ، بما في ذلك المشاكل الجسدية والمعرفية والسلوكية والنفسية الاجتماعية التي يمكن أن تؤثر على قدرتهم على العمل في المجتمع. لذلك ، برامج التدخل التي تهدف إلى تعزيز الصحة في هذه الفئة من السكان لها ما يبررها. إحدى استراتيجيات التدخل التي قد تكون واعدة لتحسين مجالات متعددة من حياة الأفراد الذين يعانون من FASD هي النشاط البدني (PA). بصرف النظر عن الفوائد الصحية العامة لنمط الحياة النشط (على سبيل المثال ، فوائد القلب والأوعية الدموية) ، يمكن للسلطة الفلسطينية أيضًا تحسين جوانب مختلفة من الوظيفة الإدراكية ، ولا سيما الوظيفة التنفيذية ، ويبدو أنها فعالة طوال فترة الحياة. يعيش أطفال اليوم في عصر التكنولوجيا ، حيث ألعاب الفيديو النشطة (أي ، exergaming) هي الحل الأمثل لتعزيز وتشجيع المزيد من إنفاق الطاقة خلال أوقات فراغهم. على الرغم من الفوائد الصحية المحتملة لـ Exergaming المتاحة تجاريًا عند الأطفال ، لم تتم دراسة طريقة PA هذه جيدًا كإستراتيجية تدخل للأطفال المصابين بـ FASD. تهدف هذه التجربة المعشاة ذات الشواهد التجريبية (RCT) إلى تطوير ، تنفيذ وتقييم تجربة معشاة ذات شواهد مضبوطة مدتها 8 أسابيع ، تتم في المنزل ، تتمحور حول الأسرة باستخدام exergaming للترويج سلوكيات الحركة وكذلك السيطرة المثبطة والانتباه في أسر الأطفال المصابين بمتلازمة الجنين الكحولي. نحن نخطط لاستخدام LeapTV ™ - وهو نظام Exergaming تعليمي متاح تجاريًا مصمم للأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين ثلاث إلى ثماني سنوات والذي يبرز التعلم من خلال الحركة. نهدف إلى تجنيد 16 زوجًا من الوالدين والطفل لتقييم 1) الجدوى والمقبولية والملاءمة وإمكانية اعتماد واستدامة تدخل Exergaming من منظور الوالدين ، و 2) الفعالية الأولية لمثل هذا التدخل على الأطفال الجسدي والحيوي- الفوائد الصحية النفسية والاجتماعية. يعد برنامج تدخل PA هذا مبتكرًا نظرًا لنهجها الفريد في دمج مفهوم البيئة الأسرية الصحية في تجربة لتقييم تأثيرها على الامتثال والاستدامة وقابلية النقل. سيوفر الانتهاء الناجح لهذه الدراسة التجريبية الأساس التجريبي لعملية التصميم الاستكشافية هذه. النتائج المستخلصة من هذه الدراسة التجريبية ستعلم الاستخدام المناسب للجهد في الأطفال الذين يعانون من FASD ، بالإضافة إلى إرساء الأساس لتجارب مستقبلية متعددة المستويات على نطاق واسع لتدخل الوسائط الصحية على أساس الأسرة ، والتي يمكن بعد ذلك تكييفها أو مترجمة إلى المدرسة أو إعدادات المجتمع ويمكن أن يكون لها تأثير كبير على الصحة العامة.

الباحث الرئيسي: فالنتينا ليشيري ، أستاذ مساعد ، قسم علوم الأعصاب

أفادت الدراسات السريرية أن ما يصل إلى 80٪ من الأطفال الذين تم تشخيص إصابتهم باضطرابات الطيف الكحولي للجنين (FASDs) يعانون من اضطرابات نوم كبيرة بما في ذلك قصر مدة النوم ، وقلق النوم ، ومقاومة وقت النوم ، وزيادة تفتيت النوم والباراسومنيا التي قد تؤثر على تطور الوظائف الإدراكية والسلوكيات التخريبية. . على الرغم من العديد من الدراسات قبل السريرية والسريرية التي تظهر آثار التعرض للكحول قبل الولادة (PAE) على سلوك النوم واليقظة ، فإن الآليات الجزيئية ليست مفهومة جيدًا. من المثير للدهشة أن الدراسات القليلة نسبيًا التي أجريت على نماذج حيوانية من FASDs قد ميزت تأثير التعرض للإيثانول النمائي على فسيولوجيا النوم وركزت هذه الدراسات على الجرعات العالية ، مما أدى إلى إنتاج تركيزات الدم بين 167-500 مجم / ديسيلتر. ومع ذلك ، فإن تأثيرات PAE المعتدلة ، والتي تحدث بشكل شائع في العديد من السكان في الولايات المتحدة وفي جميع أنحاء العالم ، لم يتم تحديدها بعد. علاوة على ذلك ، تم إحراز تقدم كبير في المنهجيات القائمة على التعلم الآلي لدراسة فسيولوجيا النوم ، والتي كشفت عن ثلاث مراحل فرعية جديدة من نوم حركة العين السريعة وحركة العين غير السريعة في نموذج القوارض التي تشبه إلى حد كبير مراحل نوم الإنسان. أظهرت تحقيقاتنا الأخيرة أن التعرض للكحول الحملي المنخفض المعتدل قادر على التأثير على السلوكيات المعرفية والوظيفة القشرية بطريقة خاصة بالجنس. غيرت معتدلة PAE ناقلات الغلوتامات الدبقية في ذرية الذكور المراهقين ، والتي تشارك في السيطرة على الغلوتامات خارج الخلية عبر حالات النوم واليقظة. يؤدي التعرض للكحول أثناء الحمل إلى انخفاض كبير في بروتين mGluR5R ، وهو مستقبل الغلوتامات الذي يشارك في تنظيم النوم. لوحظ اعتلال الأعصاب الداخلية في نماذج PAE ، مما يشير إلى وجود ارتباط محتمل مع اضطرابات النوم بالنظر إلى الدور الحاسم للأعصاب الداخلية القشرية عبر حالات النوم. أفترض أن التعرض المعتدل للكحول أثناء القوارض بما يعادل الثلثين الأول والثاني من الحمل البشري يعطل فسيولوجيا النوم لدى ذرية المراهقين. لاختبار هذه الفرضية ، سأدرس دورة النوم والاستيقاظ في الفئران الذكور والإناث من PAE المراهقين (يوم ما بعد الولادة 40-60) الذين يقومون بإجراء تسجيلات تخطيط كهربية الدماغ (EGG) وتخطيط كهربية العضل (EMG) ، وتمييز المراحل الفرعية للنوم باستخدام AI القائم على AI طُرق. سيمثل هذا المشروع التجريبي لمدة عام أول توصيف لتأثير نموذج PAE المعتدل على بنية النوم ، ويوفر إطارًا تجريبيًا جديدًا لتوصيف المسارات الجزيئية المرتبطة باضطرابات النوم التي لوحظت في FASD.